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Identification des cibles thérapeutiques innovantes par séquençage à haut débit d'ARN dans les tumeurs colorectales MSI.
Investigateur principal : Alex Duval, INSERM, UMRS 938, Hôpital Saint Antoine, Paris
Co-Investigateurs principaux : Jean-François Deleuze et Habib Zouali, Fondation Jean Dausset - CEPH
Les tumeurs déficientes dans le système MMR (Mismatch Repair) ont un phénotype MSI (Microsatellite Instability) qui se définit par l'instabilité génétique des séquences répétées d'ADN de type microsatellite.
Ces tumeurs accumulent de fait des mutations somatiques au niveau de répétitions microsatellites codantes localisées dans différents gènes dont la fonction joue un rôle dans l'oncogenèse.
En outre l'instabilité, MSI affecte des répétitions non codantes et notamment celles des sites accepteurs d'épissage qui ont un rôle essentiel dans la reconnaissance des bornes intron-exon par la machinerie d'épissage.
Les travaux de l'équipe d'Alex Duval en collaboration avec la Fondation Jean-Dausset- CEPH, ont récemment permis l'identification du mutant HSP110. Ce dernier est généré par un épissage aberrant de l'ARNm codant la protéine mutante HSP110, consécutif à la délétion somatique d'une répétition microsatellite du site accepteur d'épissage de l'intron 8 dans le gène de cette chaperonne (répétition T17) (Dorard et al., Nat. Med. 2011).
De manière remarquable, la mutation d'HSP110 entraîne la perte de fonction de l'activité chaperonne, inhibant en particulier la fonction anti-apoptotique de HSP110 et son rôle dans la résistance des cellules tumorales aux drogues. Conformément à ces données, la réponse à la chimiothérapie des patients avec un CCR (Cancer ColoRectal) MSI est meilleure lorsque la chaperonne HSP110 est mutée (Collura et al., Gastroenterology 2014).
Un projet collaboratif, sélectionné par l'infrastructure "France Génomique" a été mis en place entre l'équipe d'Alex Duval, La Ligue contre le cancer, le Centre National de Genotypage-IG-CEA et la Fondation Jean Dausset-CEPH. Il a pour but d'identifier d'autres gènes, dont l'expression est affectée par des évènements d'épissage aberrants fréquents et cliniquement pertinents ou sont anormalement exprimés, dans les CCR MSI.
Un séquençage à haut débit de l'ARN (RNAseq) extrait de 150 tumeurs colorectales MSI et de leurs muqueuses saines adjacentes, provenant de l'hôpital Saint-Antoine, est réalisé. Cinquante tumeurs MSS (non-MSI) du côlon et leurs muqueuses saines adjacentes sont également analysées ainsi qu'une série de 10 lignées cellulaires de CCR (5 MSI et 5 MSS).
Retrouver toutes les informations sur le projet : MICROSPLICOTHER
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