SIGNAL PHARE
Recherche des déterminants génétiques intervenant dans l'initiation, la progression et la réponse au traitement du cancer du sein : études PHARE et SIGNAL
Cette étude a été conçue et initiée par le Professeur Gilles Thomas à la Fondation Synergie Lyon Cancer au Centre Léon Bérard avec le soutien de l'INCa.
Investigateur principal : Xavier Pivot (Centre Paul Strauss, Institut de Cancérologie Strasbourg).
La liste détaillée de tous les investigateurs de l'étude peut être consultée sur le site internet de l'INCa
Les bases génétiques des prédispositions aux cancers ont fait l'objet de très nombreuses études au cours des dernières années. On estime qu'environ 5 % des cancers du sein sont d'origine génétique alors que les gènes de prédisposition ou de susceptibilité sont encore loin d'être tous identifiés.
Deux gènes majeurs de prédisposition ont été identifiés en 1994 et 1995 : BRCA1 et BRCA2. Il est probable que de nombreux allèles à risque restent à découvrir pour cerner le risque familial de cancer du sein non expliqué par BRCA1 et BRCA2.
La variabilité interindividuelle de la réponse et de la toxicité aux médicaments peut également s'expliquer par un polymorphisme des gènes codant pour les enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments, ou par un polymorphisme des gènes codant pour des cibles ou co-facteurs liés à l'activité du médicament.
Afin d'élucider ces questions, dès 2006, l'Institut National du Cancer (INCa) a mis en place les études PHARE et SIGNAL (Les patientes de l'étude PHARE peuvent également être incluses dans l'étude SIGNAL) avec les objectifs suivants :
identifier des déterminants de résistance ou sensibilité après un traitement adjuvant incluant l'Herceptin® ;
identifier des déterminants de toxicité cardiaque après un traitement adjuvant incluant l'Herceptin® ;
identifier des déterminants génétiques prédisposant à différents types du cancer du sein : HER2+, triple négatif, RH+ ;
identifier des déterminants génétiques prédisposant au cancer du sein.
Le projet repose sur la mise en relation de données cliniques et épidémiologiques recueillies dans les études PHARE et SIGNAL et celles issues de l'analyse de l'ADN constitutionnel à partir des échantillons sanguins.
Ce projet, collaboratif entre la Fondation Jean Dausset-CEPH et l'INCa, a permis la constitution d'une collection composée de plus de 9500 prélèvements de femmes atteintes d'un cancer du sein, dont 1/3 sont HER2+, qui sont traitées dans plus de 130 centres français.
Cette première étape consiste à obtenir les génotypes pour environ 500 000 SNPs pour la totalité des 9500 ADN, en utilisant la puce Human Core Exome d'Illumina. Une analyse ACP est ensuite réalisée de manière à caractériser l'hétérogénéité génétique de la population étudiée et d'identifier les sous-groupes spécifiques.
Sur la base de ces informations, 2000 ADN sont sélectionnés comme étant représentatifs au niveau génétique de l'ensemble de la population pour être génotypés sur plus de 4 millions de SNPs (puce Omni5 d'Illumina). L'utilisation des méthodes d'imputation des génotypes permet ensuite de déduire les génotypes pour les SNPs présents sur la puce Omni5 pour les 7500 individus non inclus dans la deuxième étape de génotypage.
La qualité de l'ADN extrait a conduit à l'obtention d'excellents résultats de génotypage avec 99.5 % des ADN génotypés sur plus de 98 % des marqueurs.
Une partie des échantillons collectés sont analysés dans le cadre du programme de séquençage du génome tumoral dans lequel l'INCa s'est engagé (ICGC, International Cancer Genome Consortium).
L'objectif de la seconde phase du projet consiste à étudier les loci associés à chacun des paramètres décrits ci-dessus, à l'aide du séquençage ciblé des régions identifiées sur une sé lection d'individus et des études du transcriptome sur des lignées cellulaires lymphoblastoides établies pour cette sélection d'individus.
Les résultats du travail international ICGC sur le cancer du sein, cofinancé et codirigé par l'Institut national du cancer, sont publiés dans le journal Nature. Consultez le communiqué de presse sur le site e-cancer.fr.
