Laboratoire de Génomique


Les activités du laboratoire incluent des projets de recherche fondamentale, de recherche translationnelle et de développement technologique à l'aide d'approches (épi)génétiques et (épi)génomiques utilisant notamment le séquençage de 1ère, 2ème et 3ème génération et le génotypage de bas/moyen et haut débit.

Le laboratoire de Génomique s’intéresse à deux thématiques de recherche :

I. L’étude du vieillissement et de la longévité humaines

II. L’étude des microsatellites et de l’instabilité des microsatellites


Génétique et épigénétique du vieillissement et de la longévité humaines

Le vieillissement de la population est l’un des défis sociétaux, économiques et de santé publique majeurs en France et en Europe. Il est donc important de pouvoir proposer des solutions à l'augmentation des coûts pour le système de santé due au vieillissement de la population, notamment en améliorant le vieillissement en bonne santé, ce qui nécessite une bonne compréhension des mécanismes du vieillissement et de la longévité qui affectent différemment chaque individu.

La cohorte Vieillissement du CEPH a été établie dans les années 1990 à 2000 afin de collecter l’ADN de près de 2000 nonagénaires, centenaires et supercentenaires français dans le but d’identifier les facteurs génétiques héréditaires associés à la longévité. Elle a notamment permis l’identification du gène APOE dont l’association avec la longévité est la plus clairement établie à ce jour.

Les projets du laboratoire de génomique sur cette thématique se décline en trois axes :

I. Etude des variations génétiques et épigénétiques du génome mitochondrial dans le vieillissement et la longévité humaines ;

II. Etude des acides nucléiques circulants du plasma sanguin au cours du vieillissement et recherche de biomarqueurs plasmatique circulant de la longévité ;

III. Horloges épigénétiques et altérations des horloges épigénétiques chez des centenaires et supercentenaires et leurs descendants.



Microsatellites et instabilité des microsatellites dans le cancer

Les microsatellites sont des séquences d’ADN répétées en tandem présentant un motif de répétitions de 1 à 6 nucléotides qui sont présents de manière ubiquitaire dans le génome de presque tous les organismes vivants. En raison de leurs taux de mutations élevés qui sont responsables de leur évolution rapide et qui sont causés principalement par le glissement de la polymérase, les microsatellites présentent un haut niveau de polymorphisme basé sur le nombre de répétitions du motif de base et sont utilisés comme marqueurs génétiques dans de nombreuses applications biomédicales.

Dans le cancer, l'instabilité des microsatellites (MSI/MSI-H) est une altération génétique qui a été initialement décrite dans le cancer colorectal (CRC) et se caractérise par l'accumulation de mutations dans les microsatellites due à une perte de fonction du système de réparation des mésappariements (MMR). La détection des MSI dans le cancer est utile au diagnostic (cancer sporadique ou syndrome de Lynch et CMMRD), au pronostic et pour le choix d’un traitement ciblé (chimio/immuno- thérapie).

Les projets du laboratoire de génomique sur cette thématique se décline en trois axes :

I. Etude fondamentale de la formation des mutations microsatellites dans des systèmes in vitro et des modèles in vivo procaryotes et eucaryotes ;

II. Amélioration des méthodes de génotypage et de séquençage (1ère, 2ème et 3ème génération) des séquences microsatellites ;

III. Développement de nouvelles méthodes ultra-sensibles de détection des MSI dans le cancer.


Publications

2022

2020

  • Zeggar HR, How-Kit A, Daunay A, Bettaieb I, Sahbatou M, Rahal K, Adouni O, Gammoudi A, Deleuze JF & Kharrat M. Tumor DNA hypomethylation of LINE-1 is associated with the tumor grade of breast cancer. Oncol Lett. 2020 Aug;20(2):1999-2006. doi: 10.3892/ol.2020.11745. Epub 2020 Jun 17.

  • Garali I*, Sahbatou M*, Daunay A, Baudrin LG, Renault V, Bouyacoub Y, Deleuze JF & How-Kit A. Improvement of a blood-based single-locus age prediction model using DNA methylation of ELOVL2 promoter. Sci Rep. 2020 Sep 24;10(1):15652. doi: 10.1038/s41598-020-72567-6.* Equal contribution.

  • Cassius C, Amode R, Delord M, Battistella M, Poirot J, How-Kit A, Lepelletier C, Jachiet M, de Masson A, Frumholtz L, Cordoliani F, Boccara D, Lehmann-Che J, Wong J, Dubanchet S, Alberdi AJ, Merandet M, Bagot M, Bensussan A, Bouaziz JD, Le Buanec H. MDA5+ dermatomyositis is associated with stronger skin type I interferon transcriptomic signature with up-regulation of IFN-κ transcript. J Invest Dermatol. 2020 Jan 10. pii: S0022-202X(19)33493-1. doi: 10.1016/j.jid.2019.10.020.

  • Jouenne F, Chevret S, Bugnet E, Clappier E, Lorillon G, Meignin V, Sadoux A, Cohen S, Haziot A, How-Kit A, Kannengiesser C, Lebbé C, Gossot D, Mourah S, Tazi A. Genetic Landscape and Clinical Outcomes of Adult Langerhans Cell Histiocytosis with Lung Involvement. Eur Respir J. 2020 Feb 27;55(2). pii: 1901190. doi: 10.1183/13993003.01190-2019.

2019

  • Daunay A, Duval A, Baudrin LG, Buhard O, Renault V, Deleuze JF & How-Kit A. Low temperature isothermal amplification of microsatellites drastically reduces stutter artifact formation and improves microsatellite instability detection in cancer. Nucleic Acids Res. 2019 Sep 17. pii: gkz811. doi: 10.1093/nar/gkz811.

  • Daunay A, Baudrin LG, Deleuze JF, How-Kit A. Evaluation of six blood-based age prediction models using DNA methylation analysis by pyrosequencing. Sci Rep. 2019 Jun 20;9(1):8862. doi: 10.1038/s41598-019-45197-w.

  • Rouillé T, Aractingi S, Kadlub N, Fraitag S, How-Kit A, Daunay A, Picard A, Fontaine RH, Guégan S. Local MEK/AKT inhibition prevents cellular growth in novel preclinical models of human congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol. 2019 May 3. pii: S0022-202X(19)31499-X. doi: 10.1016/j.jid.2019.03.1156.

  • Schiavon V*, Duchez S*, Branchtein M*, How-Kit A*, Cassius C, Daunay A, Shen Y, Dubanchet S, Colisson R, Vanneaux V, Pruvost A, Roucairol C, Setterblad N, Bouaziz JD, Boissier MC, Semerano L, Graux C, Bensussan A, Burny A, Gallo RC, Zagury D, Le Buanec H. Microenvironment tailors nTregs structure and function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar 7. pii: 201812471. doi: 10.1073/pnas.1812471116. * Equal contribution.

  • Desjobert C, Carrier A, Delmas A, Marzese D, Daunay A, Busato F, Pillon A, Tost J, Riond J, Favres G, Etievant C, Arimondo P. Demethylation by low dose 5-aza-2’-deoxycytidine impairs 3D melanoma invasion partially through miR-199a-3p expression revealing the role of this miR in melanoma. Clin Epigenetics. 2019 Jan 16;11(1):9. doi: 10.1186/s13148-018-0600-2.

2018

2017

Renault V, Tost J, Pichon F, Wang-Renault SF, Letouzé E, Imbeaud S, Zucman-Rossi J, Deleuze JF, How-Kit A. aCNViewer: comprehensive genome-wide visualization of absolute copy number and copy neutral variations. PLoS One. 2017 Dec 19;12(12):e0189334. doi: 10.1371/journal.pone.0189334. eCollection 2017.

Louveau B, Tost J, Mauger F, Sadoux A, Podgorniak MP, How-Kit A, Pages C, Roux J, Da Meda L, Lebbe C, Mourah S. Clinical value of early detection of circulating tumour DNA-BRAFV600mut in patients with metastatic melanoma treated with a BRAF inhibitor. ESMO Open June 21, 2 (2) e000173; DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000173.

How-Kit A, Teyssier E, Deleuze JF, Gallusci P. Locus-specific DNA methylation analysis and applications to plants. Plant Epigenetics. 2017 May. (pp. 303-327). doi: 10.1007/978-3-319-55520-1_16.

Mauger F*, How-Kit A*, Tost J. COLD-PCR technologies in the area of personalized medicine: Methodology and Applications. Mol Diagn Ther. Jun;21(3):269-283. doi: 10.1007/s40291-016-0254-8. doi: 10.1007/s40291-016-0254-8.* Equal contribution.

2016


Financements